干货满满 | 张会来教授：滤泡淋巴瘤的治疗现状与前景（滤泡是什么原因引起的）
导读滤泡是什么原因引起的~导读滤泡淋巴瘤是较为常见的惰性淋巴瘤，在中国占B细胞非霍奇金淋巴瘤的8%，属于最常见的惰性淋巴瘤之一。滤泡淋巴瘤的治疗目前主要为以利妥昔单抗为基础的化疗，但该治疗方案存在一定的不足之处，滤泡淋巴瘤患者仍有尚未被满足的需求。对此，医脉通特别连...
导读
滤泡淋巴瘤是较为常见的惰性淋巴瘤，在中国占B细胞非霍奇金淋巴瘤的8%，属于最常见的惰性淋巴瘤之一。滤泡淋巴瘤的治疗目前主要为以利妥昔单抗为基础的化疗，但该治疗方案存在一定的不足之处，滤泡淋巴瘤患者仍有尚未被满足的需求。
对此，医脉通特别连线天津医科大学肿瘤医院的张会来教授，就滤泡淋巴瘤的治疗现状与前景进行分享。
张会来 教授
肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
医脉通：首先能否请您介绍一下目前滤泡淋巴瘤的治疗现状，滤泡淋巴瘤患者仍有哪些未满足的临床需求？
张会来教授
中国目前滤泡淋巴瘤的发病率相比于欧美国家较低，仅占B细胞非霍奇金淋巴瘤的8%。滤泡淋巴瘤患者的中位生存时间较长，一般超过十年，五年生存率接近90%。关于滤泡淋巴瘤的治疗现状，我总结了四个问题。
首先大部分滤泡淋巴瘤患者难以治愈，患者在疾病缓解过后会再次复发。经过反复的复发患者的生存时间大幅减少，三次复发后滤泡淋巴瘤患者的中位生存时间仅有1.2年。总体来看这部分滤泡淋巴瘤患者的治疗仍然较为棘手。因此，目前滤泡淋巴瘤的治疗目的是尽可能地延长患者的无进展生存，提高患者的生活质量。
其次滤泡淋巴瘤有一项和预后有关的重要指标POD24，POD24观察患者在接受治疗后两年内是否出现下一次进展。这个指标之所以重要，是因为目前20%的滤泡淋巴瘤患者会出现早期疾病进展，一旦出现早期疾病进展，患者的五年生存率只有50%。而如果没有早期进展，患者的五年的生存率能够达到90%。两者的差异是非常显著的。
接着是滤泡淋巴瘤转化的问题，一旦出现转化，患者的生存会大打折扣，因此转化仍然是治疗中比较棘手的问题。30%-40%的滤泡淋巴瘤患者会转化成侵袭性淋巴瘤，每年3%-5%的滤泡淋巴瘤患者会出现转化，20%的滤泡淋巴瘤患者会转化成双打击弥漫大B细胞淋巴瘤，这部分患者的预后比较凶险。然而目前依然没有明确的标志物来预测患者的早期进展风险。
最后滤泡淋巴瘤的预后风险模型中仍有未被满足的临床需求。目前滤泡淋巴瘤临床上可用的预后风险模型包括FLIPI 1、FLIPI 2、PRIMA-PI等等。但是这些模型在准确性方面仍有不足的地方，无法精准判断哪些滤泡淋巴瘤患者属于高危患者。例如m7-FLIPI评分无法判断以奥妥珠单抗或苯达莫司汀为基础的治疗方案的预后，PRIMA-PI评分也无法判断R2方案的预后。因此目前滤泡淋巴瘤在预后模型方面仍有很大的困境，需要寻找更好的滤泡淋巴瘤风险模型来指导滤泡淋巴瘤的诊治。目前滤泡淋巴瘤的现状和未被满足的需求主要是以上四个方面。
医脉通：滤泡淋巴瘤目前的治疗方案有哪些，治疗的主要目标是什么？
张会来教授
目前滤泡淋巴瘤最常用的化疗方案是R-CHOP方案，R-CVP方案、BR方案、R2方案也是治疗中常用的方案。临床指南推荐的滤泡淋巴瘤方案取决于患者的疾病分期。对于I期或持续性II期滤泡淋巴瘤患者，首选的治疗方案是单纯放疗。但是放疗存在许多不足之处，将近一半的患者在接受单纯放疗治疗后十年内会出现复发。因此目前关于I、II期滤泡淋巴瘤患者究竟该选择单纯放疗还是联合治疗仍有很大的探索空间，究竟采取哪种治疗方案更好需要因人而异，因病而异。目前已经有研究发现相比于单纯放疗，放疗联合R-CVP方案能显著改善滤泡淋巴瘤患者的PFS。因此虽然目前临床指南推荐单纯放疗，联合治疗可能是未来I、II期滤泡淋巴瘤未来的治疗趋势。
虽然部分I、II期滤泡淋巴瘤患者能够通过单纯放疗或者联合治疗获得治愈，但是对于这部分患者需要去识别哪些是高复发风险患者，这是目前滤泡淋巴瘤治疗中需要的一个重点。III、IV期滤泡淋巴瘤患者通过目前的治疗手段很难治愈，对于这部分患者治疗目的在于提高患者的生存质量、保护患者的造血功能、尽可能延缓疾病进展、延长患者生存。目前研究发现相比于单纯化疗，利妥昔单抗联合化疗以及奥妥珠单抗联合化疗都给滤泡淋巴瘤患者带来了更好的无进展生存和总生存。相比于利妥昔单抗联合化疗，奥妥珠单抗联合化疗更好地改善了滤泡淋巴瘤患者的无进展生存和总生存，这是目前滤泡淋巴瘤研究领域发现的希望。
对于复发难治的滤泡淋巴瘤患者，治疗目标在于尽可能延长患者的无进展生存，减少患者向弥漫大B细胞淋巴瘤的转化，尽可能降低治疗的相关毒性。部分新药可能是复发难治滤泡淋巴瘤中非常有希望的发展方向。奥妥珠单抗是一种II型人源化单抗，奥妥珠单抗对Fc区进行糖基工程化，增强了与效应细胞的结合，增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和吞噬作用，可以更好地诱导细胞直接杀伤肿瘤细胞或间接导致肿瘤细胞死亡。PI3K抑制剂在滤泡淋巴瘤的治疗中也非常重要，能够调控肿瘤微环境的来那度胺也是滤泡淋巴瘤治疗中非常重要的药物。此外，对于具有EZH2突变的滤泡淋巴瘤患者，EZH2抑制剂在治疗中取得了超过70%的有效率。PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T治疗等都是复发难治滤泡淋巴瘤中非常有希望的药物和治疗手段。
医脉通：滤泡淋巴瘤的治疗策略出现了哪些新的进展？将为滤泡淋巴瘤患者的治疗带来怎样的改变？
张会来教授
我想要谈一谈有望在今年获批的奥妥珠单抗，奥妥珠单抗目前的数据和以往的联合方案相比有非常大的改观。GALLIUM研究对比了奥妥珠单抗联合化疗和美罗华联合化疗在初治、CD20阳性的滤泡淋巴瘤患者中的疗效，研究发现奥妥珠单抗联合化疗的疗效要显著优于利妥昔单抗联合化疗。相比于利妥昔单抗联合化疗方案，奥妥珠单抗联合化疗方案化疗使患者的进展、复发和死亡风险下降了34％，使POD24事件的相对风险下降了46％。安全性方面两种方案无显著差异。奥妥珠单抗联合化疗方案评估的PFS显著更佳，为滤泡淋巴瘤患者带来了更多生存获益。
2019年ASH大会上公布的II期研究结果显示，奥妥珠单抗联合来那度胺一线治疗高肿瘤负荷滤泡淋巴瘤患者的2年PFS达到96%，ORR高达98%，92%的患者在首次评估时达到CR。可以看到该方案的缓解深度非常高，患者的转阴率也非常好。因此，我们也期待奥妥珠单抗能够尽快投入滤泡淋巴瘤的临床治疗中。
咽喉出现这5个异常，可能是咽炎悄悄“驻扎”了
对于咽炎这种疾病相信大家都不会感觉到陌生，这是一种呼吸疾病，但是还有一些患者对这一症状不是非常的了解，下面小编就跟大家详细解说一下咽炎的早期症状，希望内容可以帮助到大家，及时进行治疗。
咽炎的早期症状是什么？
症状之一：嗓子出现干燥的感觉
每个人的体质是不同的，所以个人出现的感觉也不相同，一些患者可能是感觉嗓子干燥，但是一小部分的患者只是有轻微的干燥，这种情况与咽部的植物神经功能出现失调有关联。
症状之二：咽喉出现异物感，咳不出，咽不下
这种症状是与炎症有关，淋巴滤泡增生和自主神经功能障碍引起的，异物在喉咙的感觉就是，咽口吐沫，感觉有什么东西卡在了喉咙里，像是贴在喉咙里了一样。
症状之三：喉咙会略有疼痛
它主要是由炎症引起的，大多数患有咽炎的朋友们都会有轻微的疼痛，急性发作的朋友们，疼痛更明显，只能感觉是在哪一部分，但是无法识别出特定的部位。
症状之四：喉咙出现干痒、咳嗽
这种情况与咽部的神经功能障碍、炎症刺激或过敏因素相关，喉咙出现痒的感觉也像是“异物出现在喉咙的感觉”这是非常类似于“蚂蚁爬”的感觉，容易引起咳嗽的症状。
症状之五：频繁的“清嗓子”或“半声咳”
因为喉咙有异物的感觉，所以就形成了一个不好的习惯。当大家清嗓子的时候，一般是喉咙不舒服的时候，无意识或者是有意识的故意咳嗽一声，一般这样做，嗓子会变得非常舒服。半声咳主要是指在自己咽喉不舒服的时候，无意识的没有思想的去使劲咳嗽一下，并不是主动的用力去咳。
以上就是关于咽炎的早期症状是什么的相关知识，通过小编的详细解析，相信广大读者们，也对这一问题有了大致的了解，大家要谨记以上咽炎的症状，要是自己不幸患上这种疾病，要注意饮食清淡，忌吃辛辣刺激性食物，以免造成咽喉不适，引发炎症加重。
要是暂时没有患上这种疾病，大家也不能大意，现在的天气是非常寒冷的，稍微不注意保暖就会出现感冒的症状，要是喉咙痛，可能不是咽炎的症状，可能是感冒了，所以出现以上症状一定要及时去医院进行诊断治疗，以免误诊。
对抗滤泡性淋巴瘤“新武器”更有效
2016年，国务院印发《“健康中国2030”规划纲要》（简称《纲要》），提出到2030年总体癌症5年生存率提高15%的目标。以《纲要》为指引，一场席卷全国的抗癌攻坚战正式打响。
在淋巴瘤治疗领域，靶向治疗和免疫治疗的发展，为赢得这场战斗的胜利打下了坚实基础，很多淋巴瘤患者受益于创新治疗药物的规范化治疗，生存期大大延长，生存质量也有了明显提高,大部分淋巴瘤分型的患者都能得到治愈或实现长期生存，但并不是所有的淋巴瘤分型都如此“幸运”，比如“棘手”的滤泡性淋巴瘤，目前仍然面临着无法治愈、复发率高的治疗困境，患者需求亟待满足。
2021年6月，滤泡性淋巴瘤创新治疗药物奥妥珠单抗的获批，为这场战役带来了划时代的突破。这款针对滤泡性淋巴瘤的创新药物联合化疗可使疾病进展/复发或死亡风险显著降低（3年随访数据显示，进展/复发或死亡风险降低34%），并显著延长无进展生存期（3年PFS率80%），以及降低近一半的早期进展风险（46%）。此外，5年数据显示，患者生存率可提升至90%以上，率先实现了《国务院关于实施健康中国行动的意见》提出的“到2030年总体癌症5年生存率不低于46.6%”目标。对此，北京大学肿瘤医院党委书记、大内科主任、淋巴瘤科主任朱军教授表示：“以滤泡性淋巴瘤为例，在治疗淋巴瘤的示范效应下，争取早日取得抗癌战斗的阶段性胜利。”
01
复发是滤泡性淋巴瘤
治疗拉锯战的难攻点
“作为惰性淋巴瘤最常见的亚型，滤泡性淋巴瘤即使完全缓解，仍有可能反复复发，且每次间隔时间会不断缩短，治疗难度也随之递增。”朱军在接受采访时谈到，研究显示，目前20%的滤泡淋巴瘤患者会出现早期疾病进展。而24个月内病情进展患者的死亡风险是无进展患者的12倍。
在之前以放化疗为主的时代，面对复发，滤泡性淋巴瘤患者只能无力观望。后来利妥昔单抗的问世打破了这一治疗困境。朱军回忆道，20年前利妥昔单抗是一款划时代的治疗性药物，以此为标志，滤泡性淋巴瘤治疗逐渐走向无放化疗时代。
20年后，中国临床肿瘤学会（CSCO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）等权威指南均已再度更新，以奥妥珠单抗为基础的治疗方案已树立起滤泡性淋巴瘤一线治疗的全新标准。该方案可以降低早期进展风险，进而减少复发、提高患者生活质量，最终帮助患者更好地回归社会。
02
创新药是打赢抗癌战的
有力“新武器”
21世纪初，以CD20为靶点的I型单抗利妥昔单抗开启了滤泡性淋巴瘤治疗新时代，20多年来也有过不少探索，但都没有找到更有效的治疗方法。2021年6月，奥妥珠单抗的获批，为这些患者的治疗带来了新的曙光。
朱军介绍，奥妥珠单抗是全球首个经糖基化改造的II型人源化抗CD20单克隆抗体，其作用机制、临床疗效进一步改善和提高，精准度更高，对肿瘤细胞更具杀伤力。
一项名为GALLIUM的临床研究证实，奥妥珠单抗联合化疗对比现有疗法，在滤泡性淋巴瘤一线治疗中有着显著的疗效优势：奥妥珠单抗联合化疗（G-化疗）组的5年无进展生存（PFS）率达到70.5%，显著高于一项名为利妥昔单抗联合化疗（R-化疗）组（63.2%），且5年生存率超过90%，这对于减少、延缓复发，改善患者的生存质量有着极其重要的意义；而且奥妥珠单抗治疗方案能显著降低24个月内病情进展（POD24）事件比例，使POD24的发生风险相对下降了46%，对高危患者疗效显著；除此之外，奥妥珠单抗治疗方案在总生存期和安全性方面同样得到了验证。基于临床试验结果， 奥妥珠单抗用于一线治疗的方案已被NCCN、CSCO等多个权威指南推荐，收获了全面认可。
奥妥珠单抗显著的临床价值，对于患者减少后续复发，减少反复检查、重复治疗所导致的费用开支，恢复心理健康都有着重要意义，能够为深陷复发恐惧心理的滤泡性淋巴瘤患者注入一剂“强心针”，为患者的人生带来更多的治疗希望。正如《2020中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》（以下简称《白皮书》）所示，88.65%的受访患者期待奥妥珠单抗早日上市，期待通过奥妥珠单抗治疗开启新的人生篇章。
03
医保谈判“突破口”
首要考量临床价值
“创新药物对疾病的干预效果是不言而喻的，结合近3年医保目录调整的情况来看，可以填补临床未被满足的患者需求的创新药物，会优先被纳入基本医疗保险范围，较高的临床价值是医保药品准入的重要决策因素。”大连医科大学附属第二医院医疗保险与物价管理部主任孔莉表示。
四川大学华西药学院的胡明教授表达了同样的观点：“创新药能否进入医保，首先取决于其临床价值。临床价值突出体现在某种药品能否满足目前尚未被满足的临床需求，比如改变疾病无药可用的状态，或者显著提高总生存期、无进展生存时间等。”
胡明进一步补充道：“经济性不是指药品价格，而是将药物治疗方案费用和临床获益综合考量。其中，治疗方案费用包括因患者生命延长，或者并发症、不良事件减少，后期治疗费用下降等产生的费用。而治疗效果也不仅表现为临床客观缓解率的提高，还包括最终的健康改善等。”
综合以上观点，针对GALLIUM研究情况，胡明评价道：“奥妥珠单抗临床试验比较规范，不管是全球还是中国的临床试验数据比较亮眼，是一款比较有价值的药物。”
04
医保早日覆盖
患者与社会价值双赢
“患者预后也是治疗性价比的重要考量因素之一。”孔莉教授谈及医保谈判对创新药物的价值评估时提及。一项国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）基于GALLIUM研究的中国社会经济影响研究显示，2020—2030年间适用于奥妥珠单抗治疗方案的一线滤泡性淋巴瘤患者，相较于利妥昔单抗方案，将增加约2.5万个无进展生存年、19.48亿元社会经济价值，社会获益显著。
奥妥珠单抗治疗方案相较于利妥昔单抗方案，可增加约2.5万个无进展生存年
《白皮书》数据显示，受访的淋巴瘤患者用药自费比例仍然较高，自费医疗支出占其家庭年收入的72.02%，复发患者自费医疗支出占其家庭年收入的比例甚至高达170.83%。
患者年度医疗支出与家庭收入情况
推动奥妥珠单抗纳入医保目录，提高药物可及性，一方面可以帮助这些患者改善生存质量，减轻反复就医带来的沉重经济负担；另一方面，患者正常生活的回归不仅能助力恢复其自身生理、心理、社会完整性，更能进一步为社会创造实际经济价值。
孔莉还补充道：“目前，我国医疗保障的程度和范围在逐步扩大，这与人民群众对生命质量的期望是密不可分的。我国在有限的医保基金的前提下都尽量保障所有患者的相关利益，助力健康中国提升癌症5年生存率目标的早日实现。”